陈友谅不甘示弱，为了摆脱不利战局，他利用自己人多势众、战舰大的优势，频频进攻，不给朱元璋喘息之机。战斗进入白热化状态，这时，朱升向朱元璋说：“陈友谅这次倾国兵而来，人多粮少，不能持久作战，我军应结营于南湖嘴，以断绝敌人的进出之路，等待他粮尽人马疲惫，进退两难之时，我军再前后夹击，必克敌制胜。”
朱元璋认为他的建议是正确的，就命令常遇春、廖永忠统舟师截住鄱阳湖口。
朱元璋挥师发动猛打强攻。陈友谅实施了巨舰连锁布阵，朱元璋的船小，没法进攻，伤亡惨重。朱元璋一时也没办法。情急之下，部将郭兴又提议用火攻，又一场“火烧赤壁”开始了。天也助朱元璋，陈友谅的许多船只被点燃了，火借风势，风势助火，一下子火焰冲天，湖水尽赤，士兵死者大半，连陈友谅的其他两个弟弟也被烧死。接下来的两天，又进行了多次激战，双方互有胜负，但陈友谅方面损失较大。陈友谅见势不妙，便想退守鞍山(今大孤山)，但朱元璋早已派人封锁了出口，陈友谅冲不出去，只得敛舟固守。
由于当地水浅，不利战斗，朱元璋接受部将意见，将舟师移到左若(今江西都昌西北)，以控扼江水上游。陈友谅也移师渚肌(今江西星子南)。由于接连失利，激化了内部矛盾，陈友谅部将多有率部投降者。朱元璋还致信陈友谅，大肆讽刺挖苦，想激他出来决战。陈友谅怒不可遏，下令将俘虏全部杀掉。朱元璋闻讯，则下令将俘虏全部释放，伤者给药物治疗，并下令今后所获俘虏一律不杀。