陈友谅不甘示弱,为了摆脱不利战局,他利用自己人多势众、战舰大的优势,频频进攻,不给朱元璋喘息之机。战斗进入白热化状态,这时,朱升向朱元璋说:“陈友谅这次倾国兵而来,人多粮少,不能持久作战,我军应结营于南湖嘴,以断绝敌人的进出之路,等待他粮尽人马疲惫,进退两难之时,我军再前后夹击,必克敌制胜。”
朱元璋认为他的建议是正确的,就命令常遇春、廖永忠统舟师截住鄱阳湖口。
朱元璋挥师发动猛打强攻。陈友谅实施了巨舰连锁布阵,朱元璋的船小,没法进攻,伤亡惨重。朱元璋一时也没办法。情急之下,部将郭兴又提议用火攻,又一场“火烧赤壁”开始了。天也助朱元璋,陈友谅的许多船只被点燃了,火借风势,风势助火,一下子火焰冲天,湖水尽赤,士兵死者大半,连陈友谅的其他两个弟弟也被烧死。接下来的两天,又进行了多次激战,双方互有胜负,但陈友谅方面损失较大。陈友谅见势不妙,便想退守鞍山(今大孤山),但朱元璋早已派人封锁了出口,陈友谅冲不出去,只得敛舟固守。
由于当地水浅,不利战斗,朱元璋接受部将意见,将舟师移到左若(今江西都昌西北),以控扼江水上游。陈友谅也移师渚肌(今江西星子南)。由于接连失利,激化了内部矛盾,陈友谅部将多有率部投降者。朱元璋还致信陈友谅,大肆讽刺挖苦,想激他出来决战。陈友谅怒不可遏,下令将俘虏全部杀掉。朱元璋闻讯,则下令将俘虏全部释放,伤者给药物治疗,并下令今后所获俘虏一律不杀。