胡亥即位,是为秦二世,赵高既是胡亥的老师,又是推戴胡亥即位的大功臣,当然受到胡亥极大的信任和重用,但李斯尚是他专权的障碍,于是,赵高首先在胡亥面前诋毁李斯,并设好圈套,让李斯去劝谏胡亥,惹得胡亥大怒,继而再诬陷李斯父子谋反,结果,作为一代政治雄才的李斯被处以五刑,全族被灭。
赵高独掌了大权之后,还不满足,竟想取胡亥而代之,为了测定人心,他首先搞了一场政变预测。一天,他在群臣面前送给胡亥一只鹿,并说:“献给皇上一匹马。”胡亥笑着说:“丞相错了,指鹿为马。”胡亥说完后,就问身边的人,让他们说是鹿还是马。散朝以后,赵高把说鹿的人全都杀了。从此,大家知道了赵高的意图,不敢逆他而行。
不久,农民起义军逼近咸阳,赵高组织了又一次宫廷政变,他让亲信率兵闯进望夷宫,将胡亥杀死,把胡亥的侄儿子婴找来当了秦王,自己全权操纵。但子婴并不甘心于自己的傀儡地位,他知道若不除掉赵高,自己早晚会被赵高弄死。一次,赵高让子婴到宗庙去接受王印,子婴知道赵高要下毒手,就装病不去,并告诉他的两个儿子说:“如果赵高来见我,你们就立刻将他杀死。”果然,赵高来到王府,子婴的两个儿子二话不说,上去就把赵高砍死了。赵高死后,子婴灭了他的三族。