胡亥即位，是为秦二世，赵高既是胡亥的老师，又是推戴胡亥即位的大功臣，当然受到胡亥极大的信任和重用，但李斯尚是他专权的障碍，于是，赵高首先在胡亥面前诋毁李斯，并设好圈套，让李斯去劝谏胡亥，惹得胡亥大怒，继而再诬陷李斯父子谋反，结果，作为一代政治雄才的李斯被处以五刑，全族被灭。
赵高独掌了大权之后，还不满足，竟想取胡亥而代之，为了测定人心，他首先搞了一场政变预测。一天，他在群臣面前送给胡亥一只鹿，并说：“献给皇上一匹马。”胡亥笑着说：“丞相错了，指鹿为马。”胡亥说完后，就问身边的人，让他们说是鹿还是马。散朝以后，赵高把说鹿的人全都杀了。从此，大家知道了赵高的意图，不敢逆他而行。
不久，农民起义军逼近咸阳，赵高组织了又一次宫廷政变，他让亲信率兵闯进望夷宫，将胡亥杀死，把胡亥的侄儿子婴找来当了秦王，自己全权操纵。但子婴并不甘心于自己的傀儡地位，他知道若不除掉赵高，自己早晚会被赵高弄死。一次，赵高让子婴到宗庙去接受王印，子婴知道赵高要下毒手，就装病不去，并告诉他的两个儿子说：“如果赵高来见我，你们就立刻将他杀死。”果然，赵高来到王府，子婴的两个儿子二话不说，上去就把赵高砍死了。赵高死后，子婴灭了他的三族。